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사진 이름 김동욱
부서/직책 노화과학연구센터 / 책임급
전공 세포유전학, 분자생물학
연구키워드 신약개발, 분열효모, 약물작용점탐색
전화번호/팩스번호 042-860-4159 / 042-879-8496
이메일주소/주소 kimdongu@kribb.re.kr / 대전 유성구 과학로 125 (우)305-806

연구분야

 

 

현재연구주제:

 

 

      1. Construction of Genome-wide gene deletions in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe

 

    

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20473289

 

 

Kim, Dong-Uk et al., Nat Biotechnol. 2010 Jun;28(6):   617-23.

 

세계 최초로 분열효모 균주 및 약물작용점 탐색 시스템 개발

 

: 유전체 기능연구 및 초고속 대용량 약물작용점 탐색 원천기반기술로 활용

 

세포주기 조절의 모델생명체인 분열효모는 약 5000종의 유전자가 쌍으로 존재하는데, 첨단 유전자 조작을 통하여 두 개의 유전자 중 한 개씩 제거된 5000종의 유전자 결손 균주을 제조

 

또한 특정 유전자가 제거된 균주는 특정 약물에 민감하게 되는 원리를 응용하여, 마이크로어레이로 탐색이 가능한 초고속 대용량 약물작용점 탐색시스템을 구축

 

유전체 기능연구를 통하여 암과 관련있는 세포주기 조절 신규 유전자 500종을 세계최초로 발굴하였으며, 약물작용점 탐색 시스템을 이용하여 항암제의 신규 작용기전을 규명

 

 

 

 

      2. 약물작용점 분석

약물의 작용점을 파악하는 것은 기존 약물의 약효 증대와 부작용이 적은 약물의 개발에 필수적이다. 이를 위해 현재 가장 많이 사용하는 방법은 세포외 (in vitro) 방법이다. 약물을 레진 (resin)에 부착시킨 친화성 컬럼 (affinity column)에 세포단백질 혼합물를 통과시킨 후 붙는 단백질을 정제하여 질량분석기(MALDI-TOF)로 분석하는 방법이다 (Schreiber et al., Bioorg. Med. Chem. 6: 1127-1152). 다른 방법은 약물을 레진에 부착시킨 친화성 컬럼에, 단백질들을 파지(phage)의 표피단백질 형태로 발현시킨 파지 라이브러리 (library)를 통과시킨 후, 약물과 결합한 파지를 분석하여 약물과 결합하는 단백질을 추정하는 것이다 (Sche et al., Chem. Biol. 6: 707-716).

 

 

상기의 두 방법과 완전히 다른 개념의 in vivo 탐색방법으로, 효모의 전체유전자를 heterozygous diploid deletion mutants형태로 제조한 라이브러리를 이용하는 방법이다(Lum et al Cell. 116: 121-37). 이 방법은 인간 단백질을 탐색하는 상기의 두 방법에 비해 효모의 단백질을 탐색한다는 단점은 있지만, 신속하고 (100개 약물/1) 간편하며 성공률이 높다는 장점을 지니고 있다. 2004년 머크 (Merck) 제약사의 슈마커(Shoemaker)와 럼(Lum) 박사팀은 체계적인 유전자 적중 출아효모 라이브러리를 이용하여 기존 80여개 약물을 대상으로 약물작용점을 탐색하여, 25%정도 성공률을 보였다. 이 방법의 원리는 약물유도성 반수체부족성 (drug-induced haploinsufficiency)이다. 예를 들면, 어떤 약물 'a'의 작용단백질이 'A'라고 가정할 때, 약물 'a'의 처리 농도를 2copy wild type 유전자에서 나오는 단백질 'A' 50% 억제하는 농도인 IC50로 맞추면 heterozygous diploid deletion mutants에서의 단백질 'A' 100% 억제되는 (knock-down) 상황이 된다. 약물에 의한 단백질 'A' full knock-down 상태는 약물을 처리하지 않은 대조군의 단백질 'A'와 비교하여 세포의 성장이 늦어지게 된다. 각각의 유전자를 동정하기 위하여 heterozygous diploid deletion mutants gene knock-out시킬 때, gene의 양쪽부위(UPTAG DNTAG)에 자연에 없는 인공적인 20bp DNA서열과 이를 PCR로 증폭할 수 있는 common priming sequence 2개를 20bp UPTAG양쪽에 샌드위치되게 삽입하였다. (DNTAG도 동일한 전략이나 common priming sequence 2개는 UPTAG것과 다름). 약물 처리 후에 모든균주의 염색체를 혼합추출한 후, 이를 주형으로 삼아 바코드부위만을 PCR로 증폭한 후 유전자칩을 통하여 분석을 하면, 약물에 의하여 세포성장이 감소하는 균주를 용이하게 검출할 수 있다.

 

 

 

그림 설명. Heterozygotic diploid mutants 라이브러리를 이용한 약물작용점탐색 원리도

 

 

 

이와 동일한 원리를 분열효모를 이용하여 시스템을 완성하였다.

현재 임상에서 널리 사용되는 약물(표1)을 대상으로 연구를 수행 중임   

퇴행성 뇌질환을 유발하는 alpha-synuclein, tau, Huntingtin 유전자를 효모 유전자결실 라이브러리에서 발현하여 이들 단백질에 toxic균주를 스크리닝 하였다. 이는 이 균주가 coding하는 유전자가 wild type 효모에서 alpha-synuclein같은 단백질의 독성을 masking함을 의미한다. 이런 방법으로 alpha-synuclein같은 독성단백질을 조절하는 세포내 조절인자나 약물을 탐색한다 (Outeiro et al., 2003)

 

 

 

  3. Generating neurodegenerative disease (Parkinson's disease), models in fission yeast

퇴행성 뇌질환을 유발하는 alpha-synuclein, tau, Huntingtin 유전자를 효모 유전자결실 라이브러리에서 발현하여 이들 단백질에 toxic균주를 스크리닝 하고있음. 또한 어떤 coding하는 유전자가 wild type 효모에서 alpha-synuclein같은 단백질의 독성을 masking하는지 탐색 중

 

 

 

 

 

 

그림 설명. 효모에 인간의 wild type alpha-synuclein과 mutants form을 발현하여 세포내 독성을 탐색한 연구. alpha-synuclein의 A53T는 wild type과 비슷하게 막에 localization되어 세포 독성을 유발하지만, A30P는 세포질에 분포하며 세포독성을 보여주지 않음. 이를 통해 두 mutant가 각기 다른 기작으로 세포독성을 유발하리라고 유추

 

 

 

 

4. 분열효모 유전자결손 라이브러리와 차세대 염기서열분석(NGS) 방법을 이용한 질환연구

 

분열효모 유전자결실 균주(~5,000종의 heterozygotic diploid, ~3,200종의 haploid) 각각에는 균주 마다 고유의 20-bp 바코드가 삽입되어 있다. 라이브러리 구성 균주를 동일 양으로 섞은 pool을 만든 후 각 실험조건(예: 단백질 과발현, 중금속 처리 등)에서 5세대 이상 배양하고, 염색체 DNA를 추출 후 NGS로 바코드를 정량 분석하면 특정 자극에 민감하여 못자라는 결실균주를 한 번에 동정 및 정량 분석할 수 있음

 

① 퇴행성 뇌질환관련 유발 비정형구조단백질의 세포독성 연구

-α-synuclein과 mutant huntingtin은 각각 파킨슨질환과 헌팅턴병 같은 퇴행성뇌질환에 연관성이 깊은 비정형구조단백질(IUP)로 이들의 과발현은 wild-type 분열효모에서도 독성을 유발함

-3,200종 유전자결실 1배체 라이브러리에 이들을 과발현하여 민감균주들을 동정하고, 그 독성이 비정형구조단백질 이라는 구조적 특성에 기인하는지 아니면 발현단백질이 지닌 기능적 특성에 기인하는지 규명하고 있음

- 후자인 경우 왜 특정 유전자결실 균주들에서 세포독성이 증가하는지 그 기작을 연구하고 있음

▷ α-synuclein(WT, A52T, A30P) 과별현에 민감한 균주들을 동정하고, 민감균주 간의 상호연관성 및 독성유발 기작의 원인 규명 중

▷ Mutant huntingtin fragment (HD53Q, HD103Q 등) 과별현에 민감한 균주들을 동정하고, 민감균주 간의 상호 network 및 독성유발 기작 심층연구 중

▷ 기타 IUPs(gamma-synuclein, stathmin,등등) 과발현에 민감한 균주들을 동정 IUP구조 특성에 기반한 독성관련 유전자와 α-synuclein 및 mutant huntingtin 특이적 독성관련 유전자를 구분하고 이런 특이유전자를 대상으로 심층연구

 

② 분열효모에서 SREBP 기능연구

-고등생명체 지질조절관련 전사조절인자 SREBPs의 분열효모 ortholog는 SRE1으로 anaerobic 조건에서 활성화 연구

-활성화 과정은 ER에서 생성, 골지막 이동 후 막에 위치한 site-1과 -2 protease에 의해 잘린 전사인자인 SRE1N form이 핵으로 이동하는 것임

-이 과정에서 Golgi Dsc E3 ligase와 proteasome이 필수적임을 본 연구팀은 Johns Hopkins의과대학과의 공동연구로 규명(Stewart et al., Mol Cell. 2011, 42: 160-71).

 

Yeast SREBP is proteolytically activated by a different mechanism than mammalian SREBP

-Deletion collection screen identified four dsc genes required for fission yeast SREBP cleavage

-Dsc proteins form a Golgi E3 ligase complex that resembles Hrd1 E3 ligase in ERAD

-Yeast SREBP cleavage requires activities of the ubiquitin-proteasome pathway

-기존의 수동방법이 아닌 균주 pool과 NGS기법을 융합하여 ER-Golgi-핵으로 이동하는 활성화 및 비활성화 과정의 조절인자들을 하 번에 탐색하는 추가적 HTS접근법과 발굴된 유전자의 상호 유전적 연관성의 genetic analysis를 수행

▷ Anaerobic 조건 (혹은 mimic condition인 YES+CoCl2배지)에서 민감균주를 3,200종 유전자결실 1배체 라이브러리 중에서 NGS로 1차 발굴한 후, SRE1-N으로 complementation되는 균주만 2차 선별하여, 민감유전자와 SRE1과의 상호관계를 유전학적으로 규명하고 생화학적으로 심층연구

 

 

 

 

5. 염기절제수선을 억제하는 저분자화합물을 이용한 항암제 내성암 치료

 

암은 사망률 1위 질환으로 국내 약 80만 명, 미국의 경우 천3백만 명의 환자가 있는 치명적 질환으로, 노령화에 따라 해마다 환자 증가. 이에 따라 항암제 시장도 미국 $190, EU5개국 $140, 일본 $70억 등 날로 증가

 

고전적 항암제는 세포독성 계열로 심각한 부작용을 수반. 최근 표적 항암제 시장이 매출액 기준 74%, 세포독성(cytotoxicity) 항암제가 17%, 항호르몬계열 항암제가 9%를 점유. 표적항암제는 주로 CD20, EGFR, VEFGF, HER2, BCR-ABL, c-kit, KRAS, Proteosome, PTEN, RAF, PDGFR 같이 주로 신호전달계를 타겟으로 함. 기존 세포독성 항암제가 DNA를 직접 타겟하는 것과 달라 선택성이 좋은 장점이 있음

 

하지만 최근의 표적 항암제는 mutant EGFR 선택성 활성 억제 항암제인 IressaTarceva가 초기 non-small cell lung cancer (NSCLC) 치료 효과가 우수했으나, 다시 암 발병 확률이 높다는 점에서 교훈을 얻어야 함. 이는 신호전달 계열 항암제는 암의 성장을 막지만 전통적 cytotoxic 항암제처럼 암세포를 완전히 죽이 못함에 기인

 

이에 따라 선택성을 지니면서 암세포를 완전히 죽이는 selective cytotoxic 항암제 개발이 대두. 그 원리는 효모의 합성치사(synthetic lethal)에서 아이디어를 가져 옴. 즉 두 개의 유전자 각각은 세포의 삶에 영향이 없지만, 만일 두 유전자가 동시에 한 세포내에서 결실 혹은 활성이 억제 되면 세포가 죽는다는 것을 합성치사현상이라고 함. 이를 이용한 대표적 예로 base excision repair(BER)에 관여하는 PARP-1(poly(ADP-ribose)polymerase 1) 억제제가 BRCA1/2가 없는 암세포만을 선택적으로 죽인다는 연구(Nature 2005 434: 913?917)에서 출발된 selective cytotoxic 항암제 계열이 그 예임. BRCA1/2가 없는 암세포는 BER경로를 보조로 하여 사는데, 이를 막으면 암세포가 죽게 됨

 

본 연구실에서는 미국 NIH와 공동으로 base excision repair(BER)에 관여하는 Apurinic/apyrimidinic (AP) endonuclease 1 (APE-1)BER구성 유전자와 합성치사를 일으키는 세포내 유전자를 분열효모를 모델로 발굴 하고, 인간 세포주에서 가장 효과적으로 합성치사를 유발하는 유전자를 검증 연구 공동 수행 중

 

처음으로
학력정보
   1982-03~1986-02  서강대학  화학  학사
   1986-03~1988-08  서울대학  화학  석사
   1992-03~1997-02  서울대학  생화학  박사
처음으로
논문정보
2014
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2013
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2010
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   A Roguev, S Bandyopadhyay, M Zofall, K Zhang, T Fischer, S R Collins, H Qu, M Shales, H O Park, J Hayles, Kwang Lae Hoe, Dong Uk Kim, T Ideker, S I Grewal, J S Weissman, N J Krogan (2008) "Conservation and rewiring of functional modules revealed by an epistasis map in fission yeast" SCIENCE. 322(5900) : 405-410.
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   Sung Woo Ryoo, Mi Sun Won, Dong Uk Kim, Lila Kim, Gyoon Hee Han, S K Park, N Mukaida, P J Maeng, Hyang Sook Yoo, Kwang Lae Hoe (2004) "PPAR α activation abolishes LDL-stimulated IL-8 production via AP-1 deactivation in human aortic smooth muscle cells" BIOCHEM BIOPH RES CO. 318(2) : 329-334.
   Jiwon Ahn, Kyung Sook Chung, Dong Uk Kim, Mi Sun Won, Lila Kim, K S Kim, Miyoung Nam, Shin Jung Choi, Hyoung-Chin Kim, M Yoon, S K Chae, Kwang Lae Hoe (2004) "Systematic identification of hepatocellular proteins interacting with NS5A of the hepatitis C virus" BMB REP<-J BIOCH MOL BIOL=생화학회. 37(6) : 741-748.
2003
   Jo Young Park, Young Joo Jang, S J You, Young Sook Kil, Eun Jung Kang, Jee Hee Ahn, Young Kwon Ryoo, Min Youn Lee, S Y Park, H J Lee, J Y Kim, S H Kim, W S Yang, K B Song, H M Park, Y J Chung, H B Kim, Kwang Lae Hoe, Kyung Sook Chung, Dong Uk Kim, Hyang Sook Yoo, Mi Sun Won (2003) "Drug-induced haploinsufficiency of fission yeast provides a powerful tool for identification of drug targets" J MICROBIOL BIOTECH = 한국산업미생물학회. 13(2) : 317-320.
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2011
   4차 연속 PCR, 4차 블록 PCR, 유전자 합성 방법을 이용한 균주 특이적 바코드를 포함하는 유전자 적중 이형접합체 분열효모균주의 제조방법  (등록번호 : 10-1098032-0000(한국))
   인공 서열 링커를 포함하는 유전자 합성법을 이용한 결손 카세트의 제조방법  (등록번호 : 10-1067899-0000(한국))
2010
   4차 연속 PCR, 4차 블록 PCR, 유전자 합성 방법을 이용한 균주 특이적 바코드를 포함하는 유전자 적중 이형접합체 분열효모균주의 제조방법  (출원번호 : (일본))
   4차 연속 PCR, 4차 블록 PCR, 유전자 합성 방법을 이용한 균주 특이적 바코드를 포함하는 유전자 적중 이형접합체 분열효모균주의 제조방법  (출원번호 : (미국))
   4차 연속 PCR, 4차 블록 PCR, 유전자 합성 방법을 이용한 균주 특이적 바코드를 포함하는 유전자 적중 이형접합체 분열효모균주의 제조방법  (출원번호 : (중국))
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